Pirmą kartą Merkinė minima 1359 m. Novgorodo kronikose. 1387 m. pastatyta Šv. Mikalojaus medinė bažnyčia, kurioje Jogaila ir Vytautas krikštijo lietuvius. Sudegusios bažnyčios vietoje po Vytauto ir Jogailos fundacijos 1418 m. pastatyta mūrinė parapinė Švč. Mergelės Marijos ėmimo dangun bažnyčia, kurioje Jogaila tais pačiais metais šventė Kalėdas. Vytautas iš Merkinės rašė laiškus kryžiuočių ordinui. 1420 m. čekų pasiuntiniai Merkinėje Jogailai ir Vytautui pasiūlė Čekijos karūną.
Merkinės miestas, įsikūręs prekybinių kelių kryžkelėje, klestėjo ir XV – XVII a. 1569 m. Žygimantas Augustas suteikia Merkinei Magdeburgo teises ir patvirtina miesto antspaudą su vienaragiu. 1579 m. pastatyti keturi mūriniai miesto ribas žymintys stulpai su varpais ir valstybės herbais.
Po Lietuvos krikšto 1387 m. Jogaila Merkinėje pasirašė Magdeburgo teises Vilniaus miestui.